双特异性GRPR-Antagonistic Anti-PSMA/GRPR异二聚体在前列腺癌PET和SPECT诊断中的应用
Bogdan Mitran1, Zohreh Varasteh1,2, Ayman Abouzayed1, Sara S. Rinne1, Emmi Puuvuori1, Maria De Rosa1,3, Mats Larhed1,4, Vladimir Tolmachev5, Anna Orlova1,4, Ulrika Rosenström1
1Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
2Department of Nuclear Medicine, Klinikum rechts der Isar der TUM, 81675 Munich, German
3Drug Discovery Unit, Ri.MED Foundation, 90133 Palermo, Italy
4Science for Life Laboratory, Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
5Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
https://doi.org/10.3390/cancers11091371
摘要
直到最近，前列腺癌（PCa）的诊断是基于测量血液中前列腺特异性抗原（PSA）的浓度、活检材料的病理检查、使用18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）或11C醋酸盐对代谢活动进行正电子发射断层扫描（PET）成像，放射性标记胆碱的增殖活性。蛙皮素激动剂类似物也被提出用于胃泌素释放肽受体（GRPR）表达的显像，但由于其强烈的生理作用，其临床应用受到限制。
以小分子量前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶向的尿素衍生物的研制是PCa诊断的一大突破，然而尽管取得了明显的成功，但由于其成像的敏感性，PCa病变的成像仍需进一步提高。
另一个与PCa诊断成像相关的靶点是GRPR，它在PCa早期表达。镓-68标记的GRPR拮抗剂RM2已用于多个临床研究，结果令人满意。
在这项研究中，Mitran等人报道了一种新的PSMA/GRPR靶向异源二聚体的合成，该异源二聚体包括一个Glu-Ureido-PSMA结合部分和GRPR拮抗剂RM26，该拮抗剂通过含有谷氨酸的NOTA螯合剂偶联。本研究的目的是在临床前评估镓和铟标记的异二聚体与PSMA和GRPR的结合特性、细胞处理、体内靶向性和生物分布以及成像特性。
nanoScan PET/MRI 3T 和nanoScan SPECT/CT的扫描结果
对于小动物成像，作者使用 nanoScan PET/MRI 3T 和 nanoScan SPECT/CT 来跟踪双特异性异二聚体分子 Glu-Urea-Glu-Aoc-Lys(NOTA)-(PEG)6 的生物分布-RM26，用铟 111 和镓 68 标记。
在注射后 1、3 和 24 小时使用 nanoScan SPECT/CT 对携带注射了 111In-6（400 kBq，100 pmol/小鼠）的 PC3-PIP 异种移植物的小鼠进行全身 SPECT/CT 扫描。此外，三只小鼠共同注射了未标记的 PSMA-617 (1.5 nmol)、未标记的 NOTA-PEG6-RM26 (1.5 nmol) 或两者的组合，并在注射后 1 小时成像。 CT扫描在以下参数下采集：50 keV、670 μA、480 个投影和 5 分钟采集时间。SPECT 扫描使用111In 能量窗（154 keV–188 keV；221 keV–270 keV）、256 × 256 矩阵和30分钟采集时间进行。使用 Nucline 2.03 软件重建CT原始数据。使用Tera-Tomo™3D SPECT重建SPECT原始数据。
在注射后1小时使用nanoScan PET/MRI 3T 对注射了68Ga-6（1.8 MBq，100 pmol/小鼠）的小鼠进行 PET/CT 扫描。为了评估体内特异性，将未标记的PSMA-617 (1.5 nmol) 和未标记的 NOTA-PEG6-RM26 (1.5 nmol) 的组合共同注射给一只小鼠。使用相同的床位在PET采集后立即使用 nanoScan SPECT/CT 进行CT采集。PET扫描进行了30分钟。使用Tera-Tomo™ 3D 重建引擎将PET数据重建为静态图像。CT数据使用滤波器反投影重建。使用 Nucline 2.03 软件融合和分析PET和CT文件。
图 4. 显示了体内研究的主要结果。 (A) 静脉注射 68Ga-6 和 111In-6 后 PC3-PIP 异种移植小鼠（PSMA 阳性/GRPR 阳性）的显微正电子发射断层扫描 (microPET)/CT 和 (B) microSPECT/CT MIP 图像。 被阻断的动物被共同注射 PSMA-617 以阻断 PSMA 和 RM26 以阻断 GRPR，或两者同时注射。
l 用microPET/CT对68Ga-6（1h pi）和microSPECT/CT对111In-6（1、3和24 h pi）的PC3-PIP肿瘤成像证实了体外生物分布数据。肿瘤在所有时间点均清晰可见，而在健康器官中仅在肾脏观察到微弱的活性积聚。与离体测量结果一致，尽管肿瘤的活性被迅速清除，但成像对比度随着时间的延长而提高，达3h pi。与68Ga-6相比，111In-6获得的优越成像对比度也与生物分布数据一致。联合注射过量的PSMA-和GRPR靶向单体后的小鼠成像证实了离体生物分布模式：在PSMA阻断的情况下，肿瘤中的活性摄取部分减少，但肾脏中的活性摄取增加。
l MicroPET/CT和microSPECT/CT扫描证实了生物分布数据，表明68Ga-NOTA-DUPA-RM26和111In-NOTA-DUPA-RM26是给药后不久进行PCa中GRPR和PSMA表达成像的合适候选。
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