脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy 缩写：SMA)系指遗传性的神经性肌肉疾病，是婴幼儿期常见的致死性常染色体隐性遗传病之一。SMA病人的运动神经元生存蛋白基因之一SMN1发生丢失，而SMN2基因完好无损。然而，SMN2基因所表达的pre-mRNA的7号外显子（exon7）剪接效率低下，导致无功能蛋白质生成。因此，提升7号外显子的剪接效率成为目前临床上治疗该遗传疾病的主要策略。今天正式刊登在《细胞》子刊《分子细胞》上的封面论文报道了张翼博士(武汉东湖高新技术开发区武汉生命之美科技有限公司Chief Scientist)与付向东博士(武汉大学讲座教授、美国加州大学圣地亚哥分校教授)联手带领的武汉大学团队在提升7号外显子剪接效率方面的创新性研究成果。该成果还被特选为该刊的封面文章。研究成果上月在线发表后即入选Faculty of 1000 Biology（生物科学评价库）点评，获得科技界重视。

张翼博士和付向东博士团队采用RNA干扰技术从人类基因组所编码的340个潜在RNA结合蛋白中筛选出一组抑制7号外显子剪接的蛋白质，其中包括核基质因子SAF-A。该蛋白又名hnRNP U，具有DNA和RNA双重结合功能，被发现在X-染色体失活，DNA损伤修复，生物钟调控，以及干细胞调控中发挥功能。该团队发现降低hnRNP U表达可以大幅提升SMN2基因7号外显子的剪接效率，有望为脊髓性肌萎缩症的治疗提供新靶点。

为了解析hnRNP U的作用机制，张博士和付博士团队使用转录组高通量测序方法（RNA-seq）和可变剪接调控数据挖掘，发现该蛋白调控多个基因的可变剪接。该团队采用高端的CLIP-seq（紫外交联免疫共沉淀-高通量测序）技术，解析出该蛋白在人类宫颈癌细胞转录组里的结合位置（他们曾用该技术成功解析了致癌蛋白PTB的结合位置, http://tech.sina.com.cn/d/2011-01-19/16235109499_2.shtml）。深度数据分析揭示出该蛋白调控可变剪接的机制非常独特，是通过与小核RNA（snRNA）结合，而非与pre-mRNA的结合。该团队证明该蛋白不但影响U2小核RNA-蛋白质复合体（U2 snRNP）的成熟，同时调控该复合体成熟工厂"卡哈尔小体"（Cajal body）的形态。该研究成果为从全基因组层面认识hnRNP U介导的基因表达调控及其生命学功能提供了大量数据和新视角。预计会大大提升该蛋白所介导的基因调控在遗传疾病、干细胞、发育、生物钟以及DNA损伤修复等重要生物学领域的关注度，并推动其从基础研究迈向实际应用的步伐。

文章链接：http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(12)00051-2?switch=standard



(封面图案由武汉生命之美科技有限公司生物动漫中心制作) http://www.cell.com/molecular-cell/current.