专家讲坛 | 威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座第四十七讲

去年，为了配合疫情防控的要求，同时满足学术交流的需求，威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会以线上学术报告代替线下活动，每周进行一次专题讲座，为大家带来了不一样的学术盛宴。应广大粉丝的强烈要求，我们的学术沙龙又和大家见面啦！

中国抗癌协会肿瘤代谢专委会是在王红阳院士主发起下筹备成立的，主要聚焦肿瘤代谢特征性改变的理论基础及其对肿瘤发生发展、疾病演化、肿瘤免疫微环境形成的机制研究，与肿瘤代谢对肿瘤精准诊治和治疗转归的影响等，将搭建肿瘤代谢学科的专门平台，引领和带动肿瘤代谢研究水平的提升和学科发展，提升国内在相关研究领域的整体水平与国际地位，推动相关研究人员的学术交流和自主创新。中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会是一个跨专业、多学科协作的专科领域，涉及到生物化学、分子生物学、病理生理学、免疫学、生物信息学、分子影像与功能像学、辐射生物学、生物能学和临床肿瘤学等多个学科。

此次网络学术沙龙系列讲座由威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会主办，第一讲已于2020年6月14日开讲，精彩不可错过，今天我们为大家分享威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座的第47讲，本次讲座由南华大学衡阳医学院吕斌教授向大家分享的《Targeting MERTK in cancer therapy》，一起来回顾吧。

吕斌，博士，教授，博士生导师，南华大学衡阳医学院基础医学院PI。南华大学高层次人才。主要从事线粒体蛋白质量控制异常与疾病及衰老、肿瘤细胞代谢、肿瘤耐药生物标记物及治疗靶位点鉴定与筛选。在包括Molecular Cell, Blood, EMBO J, Cancer Research, JBC, Acta Pharmaceutica Sinica B，J Medicinal Chemistry等期刊发表论文80余篇，他引2800余次；参与编写著作3部；发明**2项。先后承担国家重点基础研究发展计划 “973” 课题（1项）、国家自然科学基金项目6项（其中国自然重大研究计划培育项目1项）。负责中央财政支持地方高校办学项目和省财政提升地方高校水平专项基金各1项。

本次讲座，吕斌教授就以下几个方面介绍了靶向MerTK的癌症治疗相关研究：

受体酪氨酸激酶（RTKs）

酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK），一类可催化ATP上γ-磷酸转移至酪氨酸残基上的蛋白激酶，能催化多种蛋白质底物的酪氨酸残基磷酸化，在调节细胞分裂及细胞凋亡的信号传导级联中起关键作用。最早，人们普遍认为蛋白质磷酸化只发生在丝氨酸和苏氨酸残基上，直到1980年，Tony Hunter在劳氏肉瘤病毒癌基因产物中发现了能将酪氨酸残基磷酸化的蛋白酶——酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶可分为受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受体酪氨酸激酶（Non-RTKs）。RTKs是最大的一类酶联受体，既是跨膜受体，又是酶，可与配体结合，进而将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。其结构由三部分组成：细胞外的配体结合区域（含有配体结合位点的胞外结构域），细胞膜内的传导区域（单次跨膜的疏水α螺旋区），细胞内信号激活区（含有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域）。

RTKs不仅会参与正常细胞的生长调节、信号传递和生长发育，还与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。因此，RTKs是极其重要的药物靶标，抑制其活性可应用于癌症治疗。大量激酶抑制剂正处于临床试验中，目前，已有20多种小分子激酶抑制剂已被FDA批准用于癌症治疗。如EGFR抑制剂埃罗替尼、吉非替尼和西妥昔单抗等，可用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和其他类型的实体瘤。

MerTK

目前已知约有50多种RTKs，分为EGFR/ErbB、FGF、TAM等20个家族。其中，TAM包含有三个，即TYRO3、AXL和MERTK受体，对应配体有GAS6、Protein S、Tubby、Tulpl和Galectin-3。该受体家族基因最初从白血病细胞中被克隆出来，它的表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关。前人研究表明，MERTK的瞬时表达会加速胞葬作用，且它会在人的乳腺癌细胞中过表达。吕教授及其团队就MerTK与肝癌之间的联系进行了相关探究，经MerTK转录本的生物信息学分析发现，MerTK也会在肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）组织中过表达，经免疫组化分析发现，高表达的MerTK会促进肝癌的进一步发生、发展。MerTK对HCC的细胞增殖至关重要，抑制MerTK的表达会诱导HCC细胞凋亡。此外，MerTK可通过调节Akt/Src/GSK3α/β信号、细胞能量代谢重编程等过程来促进HCC增殖和迁移。

HCC细胞中MerTK的N-糖基化

N-糖基化的MerTK与肝癌细胞的增殖及能量代谢重编程密不可分，N-糖基化修饰可稳定MerTK蛋白，且对MerTK的二聚化十分重要。当HCC细胞处于糖饥饿的能量压力或是MerTK的N-糖基化受阻时，MerTK对HCC细胞的生长就显得格外重要。

MerTK抑制剂

MerTK抑制剂可抑制MerTK活性，通过影响其关键信号的传导来影响肿瘤生长。例如贝达药业新研发的口服型生物小分子抑制剂MRX2843，一种双重抑制剂，可抑制Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）两种酶的活性，能有效抑制癌细胞生长。在癌症治疗过程，常采用免疫疗法，但往往一段时间后疗效会减弱。对此，吕教授认为MerTK抑制剂结合免疫疗法可能治疗效果会更好。

第48次的分享将在9月26日早上9:00--11:30进行，哈尔滨工业大学胡颖教授，将向大家分享《 location dictates function: iASPP in cancer》，赶紧关注起来吧!