新项研究进一步证实pTMB对疗效预测价值-技术前沿-资讯-生物在线

新项研究进一步证实pTMB对疗效预测价值

作者:菁良科技(深圳)有限公司 2020-04-09T16:46 (访问量:5198)

免疫治疗是目前一线转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者缺乏靶向基因突变的标准治疗方法。在美国,Pembrolizumab(K药)被批准用于一线治疗PD-L1表达≥1% mNSCLC患者,且无论PD-L1表达如何,均可联合化疗。然而,PD-L1并不是一个很完善的生物标志物,因此,有必要开发新的生物标志物,以更好地识别可能对免疫治疗有反应的患者,比如TMB。

 

TMB,即肿瘤突变负荷,是一种新兴的生物标志物,即每兆碱基中体细胞突变的数目(mut/Mb)。在回顾性研究中,基于组织的TMB(tTMB)与某些基因(STK11, KEAP1等)在一定程度上可预测NSCLC患者的免疫治疗疗效及预后。但是,组织标本常常不能充分反映肿瘤的异质性,相比之下,液体活检是简单的,微创的,依从性好的,可随时重复的,更能揭示肿瘤的异质性。ctDNA是由肿瘤细胞坏死或凋亡后进入血液的,现已广泛应用于药物的疗效预测。

 

OAK,POPLAR及IMpower110研究证实,pTMB≥16 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1单抗 Atezolizumab 的治疗效果更好。类似的,MYSTIC研究证实,pTMB≥16或20 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1单抗 Durvalumab ± CTLA-4单抗 Tremelimumab 与化疗的联合治疗效果更好。但是,在以 PD-1单抗 Pembrolizumab 为基础的免疫治疗中,目前尚未有关pTMB和负相关基因的报道。

 

 

2020年2月26日,《Clin Cancer Res》(IF=8.911)在线发表了基线血浆肿瘤突变负荷(pTMB)预测转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者对帕博利珠单抗(K药)单药或联合用药的反应情况。


研究结果显示:临床持续获益的患者,其pTMB显著高于临床未持续获益患者,且免疫治疗负相关基因(STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突变)在临床未持续获益患者中更常见;pTMB≥16mut/Mb 的患者,其PFS和OS显著优于pTMB<16mut/Mb 的患者;pTMB≥16 mut/Mb联合未突变的免疫治疗负相关基因与PFS及OS显著延长相关。

 

研究方法

66例新诊断为mNSCLC患者接受pembrolizumab单药或联合化疗的一线治疗,治疗反应评估采用RECIST 1.1标准。对患者特征、6个月持续临床获益(DCB)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)与pTMB的相关性进行了评估。

 

pTMB的检测产品为 Guardant Health 的 GuardantOMNI 500基因 NGS panel,大小 2.145Mb。pTMB的计算包括 SNVs 和 indels,胚系突变被过滤掉,此外,驱动和抗性基因突变及克隆性造血突变均被排除在外。

 

研究结果

66例患者中,52例(78.8%)可进行pTMB分析:

(1)中位pTMB为16.8 mut/Mb(1.9-52.5);

(2) 持续临床获益(DCB)患者的 pTMB 显著高于未持续临床获益(NDB)患者(21.3 mut/Mb vs 12.4 mut/Mb,P=0.003);

(DCB患者的pTMB显著高于NDB患者)


 

(3)pTMB≥16mut/Mb 的患者中位PFS为14.1个月,而pTMB<16 mut/Mb 的患者中位PFS则为4.7个月(P<0.001);

(4) pTMB≥16mut/Mb 的患者中位OS尚未达到,而pTMB<16 mut/Mb 的患者中位OS为8.8个月(P=0.061);

 

(pTMB-H患者与pTMB-L患者的PFS与OS情况)

 

(pTMB-H/L患者在免疫单药及联合治疗中的PFS和OS情况)


(5) ERBB2 20号外显子、STK11、KEAP1或PTEN等免疫治疗负向基因突变在未获DCB患者中更常见。pTMB≥16 mut/Mb联合未突变的免疫治疗负相关基因与PFS (P<0.001)以及OS (P=0.009)显著延长相关。

 


(pTMB-H与负相关基因未突变的患者PFS和OS更好)


 

研究结论

 

在mNSCLC患者中,pTMB≥16 mut/Mb与以 pembrolizumab 为基础的一线标准治疗后的PFS改善相关。同时,STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突变可能有助于识别对pembrolizumab单抗治疗响应率不高的高pTMB值的患者(负相关)。这些结果应该在更大规模的前瞻性研究中得到验证。

 

本次研究的结论虽然还需要更大规模的研究验证,但此次的研究结果显示,基于血浆的TMB(pTMB)检测在指导免疫治疗选择方面具有潜在的临床应用价值。

 

为了推动TMB这一生物标志物的研究,促进行业标准化规范化,菁良推出的全球首创TMB标准品能够更好地帮助IVD企业进行流程质控、试剂盒性能确认及产品注册报证等。

 

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▷提供标准品、配套完整WES数据、TMB分析流程及TMB参考值

▷TMB值包含从3到23多个梯度

▷使用ddPCR验证tumor和normal cell的比例



参考资料:

1.Aggarwal C, Thompson JC, Chien AL, et al. Baseline plasma tumor mutation burden predicts response to pembrolizumab-based therapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer [published online ahead of print February 26, 2020]. Clin Cancer Res.


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